【學(xué)術(shù)大師】清華大學(xué)顏寧研究組在世界上首次揭示人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)
——或?qū)ⅰ梆I死癌細(xì)胞”
各位學(xué)員，昨天小科為大家介紹了薛其坤院士（即今天在開(kāi)營(yíng)儀式后與大家分享人生經(jīng)歷的帥大叔），今天為大家?guī)?lái)一位美女教授——顏寧教授。下文轉(zhuǎn)載自清華大學(xué)新聞網(wǎng)。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，初步揭示其工作機(jī)制以及相關(guān)疾病的致病機(jī)理，在人類(lèi)攻克癌癥、糖尿病等重大疾病的探索道路上邁出了極為重要的一步。該成果以長(zhǎng)文的形式發(fā)表在6月5日正式出版的英國(guó)《自然》雜志上。論文通訊作者為顏寧，共同第一作者為清華大學(xué)博士后鄧東，在讀博士生徐超、吳建平及本科生孫鵬程。
圖為實(shí)驗(yàn)成果效果圖。
該成果在5月18日由《自然》雜志在線(xiàn)發(fā)表后，立刻受到國(guó)際學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注和高度評(píng)價(jià)，充分肯定這是一項(xiàng)“具有里程碑意義”的重大科學(xué)成就。2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、斯坦福大學(xué)教授布萊恩•科比爾卡（Brian Kobilka）評(píng)價(jià)說(shuō)：“要針對(duì)人類(lèi)疾病開(kāi)發(fā)藥物，獲得人源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。對(duì)于GLUT1的結(jié)構(gòu)解析本身是極富挑戰(zhàn)、極具風(fēng)險(xiǎn)的工作，因此這是一項(xiàng)偉大的成就。”美國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)人文與科學(xué)院院士、加州大學(xué)洛杉磯分校教授、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究專(zhuān)家羅納德•魁百克（RonaldKaback）表示：“人們終于首次成功解析了人源膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在原子分辨率水平上的晶體結(jié)構(gòu)，這是50年以來(lái)的一項(xiàng)重大成就。”人體GLUT1基因序列鑒定者、美國(guó)科學(xué)院院士、美國(guó)人文與科學(xué)院院士、麻省理工學(xué)院資深教授哈維•羅德士（Harvey Lodish）認(rèn)為，這是一項(xiàng)極其重要的工作，并且表示將把這一重大成果加入到他正在編寫(xiě)的《分子細(xì)胞生物學(xué)》（Molecular Cell Biology）經(jīng)典教科書(shū)第八版之中。
圖為GLUT1的工作模型。
葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來(lái)源，也是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。據(jù)估算，大腦平均每天消耗約120克葡萄糖，占人體葡萄糖總消耗量的一半以上。葡萄糖代謝的第一步就是進(jìn)入細(xì)胞，但親水的葡萄糖溶于水，而疏水的細(xì)胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無(wú)法穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，必須依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這個(gè)“運(yùn)輸機(jī)器”來(lái)完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鑲嵌于細(xì)胞膜上，如同在疏水的細(xì)胞膜上開(kāi)了一扇一扇的門(mén)，能夠?qū)⑵咸烟菑募?xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。
圖為顏寧在做實(shí)驗(yàn)
GLUT1幾乎存在于人體每一個(gè)細(xì)胞中，是大腦、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)于維持人的正常生理功能極為重要，其功能異常對(duì)人體健康的影響體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面，GLUT1功能完全缺失將致死，功能部分缺失會(huì)使細(xì)胞對(duì)葡萄糖吸收不足而導(dǎo)致大腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇等系列疾病，同時(shí)也會(huì)因葡萄糖不能及時(shí)為人體利用消耗而導(dǎo)致血糖濃度的異常升高。另一方面，GLUT1在癌細(xì)胞的新陳代謝過(guò)程中也發(fā)揮著重要功能。癌細(xì)胞需要消耗超量葡萄糖才能維持其生長(zhǎng)擴(kuò)增，GLUT1在細(xì)胞中顯著過(guò)量往往意味著有癌變發(fā)生。因此，如能研究清楚GLUT1的組成、結(jié)構(gòu)和工作機(jī)理，就有可能通過(guò)調(diào)控它實(shí)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的人工干預(yù)，既可以增加正常細(xì)胞內(nèi)葡萄糖供應(yīng)達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的，又可以通過(guò)阻斷對(duì)癌細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)從而“餓死癌細(xì)胞”。
人類(lèi)對(duì)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細(xì)胞里分離出了轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白質(zhì)GLUT1，在1985年鑒定出GLUT1的基因序列。在此之后，獲取GLUT1的三維結(jié)構(gòu)從而真正認(rèn)識(shí)其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理就成為該領(lǐng)域最前沿、也最困難的研究熱點(diǎn)。過(guò)去幾十年間，美國(guó)、日本、德國(guó)、英國(guó)等國(guó)的世界諸多頂尖實(shí)驗(yàn)室都曾經(jīng)或正在為此全力攻關(guān)，但始終未能成功。
從2009年開(kāi)始，顏寧團(tuán)隊(duì)就開(kāi)始GLUT1的研究。在5年的攻關(guān)過(guò)程中，他們大膽創(chuàng)新，在研究思路和實(shí)驗(yàn)技術(shù)上相繼獲得重要突破，最終成功獲得了GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的最前沿領(lǐng)域確立了中國(guó)的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。該成果不僅是針對(duì)GLUT1研究取得的重大突破，同時(shí)對(duì)于理解其他具有重要生理功能的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理提供了重要的分子基礎(chǔ)，揭示了人體內(nèi)維持生命的基本物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，對(duì)于人類(lèi)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)生命過(guò)程具有重要的指導(dǎo)意義。同時(shí)，從應(yīng)用前景來(lái)看，依據(jù)解析得到的GLUT1的結(jié)構(gòu)信息，就可以對(duì)GLUT1進(jìn)行人工干預(yù)，作為相關(guān)疾病診斷或者藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶點(diǎn)。
